Καρκίνος στους νέους: Ποια μικρόβια στην παιδική ηλικία πυροδοτούν όγκους στο παχύ έντερο

Ο κίνδυνος για καρκίνο στο παχύ έντερο μπορεί να παραμονεύει στον οργανισμό μας από την παιδική μας ηλικία. Κοινό μικρόβιο μπορεί να κρύβει την αιτία πίσω από την ανησυχητική αύξηση των περιπτώσεων σε νεαρές ηλικίες. Σε αυτό το άρθρο θα αναφερθούμε σε μια πρωτοποριακή ανακάλυψη που θα μπορούσε να αναπλαισιώσει τον τρόπο με τον οποίο σκέφτονται και αντιμετωπίζουν οι ειδικοί τις περιπτώσεις καρκίνου του γαστρεντερικού.

Καρκίνος του παχέος εντέρου: Παιδικό βακτήριο αφήνει στον οργανισμό τοξίνες και αυξάνει τις πιθανότητες ανάπτυξης της νόσου

Πρωτοποριακή μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature από το UC San Diego αποκαλύπτει ότι μια τοξίνη ενός κοινού βακτηρίου του εντέρου, η colibactin, μπορεί να αφήσει μια διαρκή γενετική «χρονική βόμβα» στο παχύ έντερο των παιδιών — αυξάνοντας τις πιθανότητες για ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου δεκαετίες πριν εμφανιστούν συμπτώματα.

Συγκρίνοντας γονιδιώματα όγκων από ασθενείς με πρώιμη και όψιμη εμφάνιση σε 11 χώρες, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την colibactin ήταν πάνω από τρεις φορές πιο συχνές σε όσους διαγνώστηκαν πριν τα 40. Το συμπέρασμα ήταν ότι ότι ένα καθημερινό μικρόβιο θα μπορούσε να είναι βασικός παράγοντας στην αύξηση των περιπτώσεων του καρκίνου του παχέος εντέρου στους νέους.

Γονίδια και τρόπος ζωής: Ολιστική η προσέγγιση για την πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου

Σύμφωνα με το άρθρο του 2024 με τίτλο Colorectal Cancer: Epidemiology, Risk Factors, and Prevention, που δημοσιεύθηκε στο Cancers, ο καρκίνος του παχέος εντέρου ήταν ο τρίτος πιο συχνός καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο το 2020, με πάνω από 1,9 εκατομμύρια νέα περιστατικά και περίπου 0,9 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως.

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου προκύπτει από μία πολύπλοκη αλληλεπίδραση κληρονομικών, περιβαλλοντικών και συμπεριφορικών παραγόντων, και η κατανόηση αυτών μπορεί να βοηθήσει στην καθοδήγηση προσπαθειών πρόληψης και έγκαιρης ανίχνευσης:

• Γενετική προδιάθεση: Σύνδρομα όπως το Lynch και η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση, καθώς και ιστορικό CRC στην οικογένεια, αυξάνουν σημαντικά τον βασικό κίνδυνο.
• Μικροβιακές επιδράσεις: Ορισμένα βακτήρια του εντέρου (π.χ. E. coli που παράγουν colibactin) μπορούν να βλάψουν το DNA και να προάγουν την ανάπτυξη όγκων.
• Διατροφή και μεταβολισμός: Υψηλή κατανάλωση κόκκινου/επεξεργασμένου κρέατος, χαμηλή πρόσληψη φυτικών ινών, παχυσαρκία, διαβήτης τύπου 2 και μεταβολικό σύνδρομο συμβάλλουν όλα στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου.
• Συμπεριφορές και τρόπος ζωής: Χρήση καπνού, υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ και σωματική αδράνεια αυξάνουν τον κίνδυνο, ενώ η τακτική άσκηση και ο έλεγχος βάρους είναι προστατευτικά.
• Ηλικία και ιατρικό ιστορικό: Η επίπτωση αυξάνεται κατακόρυφα μετά τα 50 (αν και τα περιστατικά πρώιμης έναρξης αυξάνονται), και καταστάσεις όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου ή οι αδενωματώδεις πολύποδες αυξάνουν τις ανάγκες επιτήρησης.

Με συνδυασμό έγκαιρου ελέγχου (ξεκινώντας από την ηλικία των 45 για άτομα με μέσο κίνδυνο), διατροφικών προσαρμογών, διαχείρισης βάρους, τακτικής άσκησης και, όπου αρμόζει, παρεμβάσεων στο μικροβίωμα του εντέρου, πάνω από το ήμισυ των περιστατικών καρκίνου του παχέος εντέρου μπορούν να προληφθούν ή να εντοπιστούν σε πρώιμο στάδιο, με μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχημένης θεραπευτικής παρέμβασης.

Η colibactin αφήνει γενετικό αποτύπωμα στον οργανισμό με αποτέλεσμα να αυξηθούν οι πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου

Μελέτη με επικεφαλής το UC San Diego συνέδεσε την έκθεση σε πρώιμη παιδική ηλικία στην βακτηριακή τοξίνη colibactin με την αύξηση του καρκίνου παχέος εντέρου στους νέους, βρίσκοντας διακριτές μεταλλάξεις στο DNA σε νεότερους ασθενείς. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι τα μικρόβια επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου από μικρή ηλικία.

Η colibactin παράγεται από συγκεκριμένα στελέχη του Escherichia coli που κατοικούν στο παχύ έντερο. Αυτή η τοξίνη έχει τη δυνατότητα να βλάψει το DNA και η νέα έρευνα δείχνει ότι η έκθεση στην colibactin κατά την πρώιμη παιδική ηλικία μπορεί να αφήσει μια διαρκή γενετική «ουλή» στα κύτταρα του παχέος εντέρου. Αυτό το διακριτό πρότυπο μετάλλαξης μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου πριν την ηλικία των 50 ετών.

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 23 Απριλίου στο Nature, εξέτασε τα γονιδιώματα 981 όγκων καρκίνου του παχέος εντέρου από ασθενείς με πρώιμη και όψιμη έναρξη της νόσου σε 11 χώρες με διαφορετικά ποσοστά καρκίνου. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το πρότυπο μετάλλαξης του DNA που συνδέεται με την colibactin ήταν 3,3 φορές πιο συχνό σε περιπτώσεις πρώιμης έναρξης, ιδίως μεταξύ ενηλίκων κάτω των 40 ετών, σε σύγκριση με εκείνους που διαγνώστηκαν μετά τα 70. Αυτές οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν επίσης πιο συχνά σε χώρες με υψηλότερα ποσοστά πρώιμου καρκίνου του παχέος εντέρου.

«Αυτά τα πρότυπα μεταλλάξεων είναι ένα είδος ιστορικού αρχείου στο γονιδίωμα και δείχνουν την έκθεση στην colibactin κατά την πρώιμη ζωή ως κινητήριο παράγοντα πίσω από την πρώιμη εμφάνιση της νόσου», δήλωσε ο Βουλγαρο-Αμερικανός επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Ludmil Alexandrov, καθηγητής στο Τμήμα Βιοϊατρικής Μηχανικής Shu Chien-Gene Lay και στο Τμήμα Κυτταρικής και Μοριακής Ιατρικής στο UC San Diego, ο οποίος είναι επίσης μέλος του UC San Diego Moores Cancer Center και Αναπληρωτής Διευθυντής του Sanford Stem Cell Fitness and Space Medicine Center, σύμφωνα με το SciTech Daily.

Μοριακό ρολόι αποκαλύπτει παιδική βακτηριακή τοξίνη ως καταλύτη για πρώιμο καρκίνο του παχέος εντέρου

Αν και προηγούμενες μελέτες —συμπεριλαμβανομένης παλαιότερης δουλειάς από το εργαστήριο του Alexandrov— είχαν εντοπίσει μεταλλάξεις που σχετίζονται με την colibactin σε περίπου 10% έως 15% όλων των περιπτώσεων καρκίνου παχέος εντέρου, αυτές οι μελέτες είτε επικεντρώνονταν σε περιπτώσεις όψιμης έναρξης είτε δεν διέκριναν μεταξύ πρώιμων και όψιμων μορφών της νόσου. Αυτή η τελευταία μελέτη είναι η πρώτη που αποδεικνύει σημαντική αύξηση των μεταλλάξεων που σχετίζονται με την colibactin ειδικά σε περιπτώσεις πρώιμης έναρξης.

Οι επιπτώσεις είναι ανησυχητικές. Έχοντας θεωρηθεί κάποτε ως νόσος των ηλικιωμένων, ο καρκίνος του παχέος εντέρου αυξάνεται πλέον στους νέους σε τουλάχιστον 27 χώρες. Η επίπτωσή του σε ενήλικες κάτω των 50 έχει σχεδόν διπλασιαστεί κάθε δεκαετία τα τελευταία 20 χρόνια. Αν οι τρέχουσες τάσεις συνεχιστούν, ο καρκίνος παχέος εντέρου αναμένεται να γίνει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους νέους ενήλικες έως το 2030.

Μέχρι τώρα, τα αίτια αυτής της αύξησης παρέμεναν άγνωστα. Οι νέοι ενήλικες που διαγιγνώσκονται με καρκίνο παχέος εντέρου συχνά δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου και λίγους γνωστούς παράγοντες κινδύνου, όπως η παχυσαρκία ή η υπέρταση. Αυτό ενίσχυσε την υποψία για πιθανούς κρυφούς περιβαλλοντικούς ή μικροβιακούς παράγοντες — κάτι που αυτή η νέα μελέτη εξετάζει άμεσα.

«Όταν ξεκινήσαμε αυτό το έργο, δεν σχεδιάζαμε να επικεντρωθούμε στον πρώιμο καρκίνο παχέος εντέρου», δήλωσε ο Ισπανός συγγραφέας Marcos Díaz-Gay, πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Alexandrov.

«Αρχικός μας στόχος ήταν να εξετάσουμε τα παγκόσμια πρότυπα του καρκίνου του παχέος εντέρου για να κατανοήσουμε γιατί κάποιες χώρες έχουν πολύ υψηλότερα ποσοστά από άλλες. Αλλά όσο εμβαθύναμε στα δεδομένα, ένα από τα πιο ενδιαφέροντα και εντυπωσιακά ευρήματα ήταν πόσο συχνά εμφανίζονταν οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την colibactin στις περιπτώσεις πρώιμης έναρξης».

Σύμφωνα με την ανάλυση της ομάδας, οι βλαπτικές επιδράσεις της colibactin ξεκινούν νωρίς. Με μοριακό χρονισμό κάθε υπογραφής μετάλλαξης που εντοπίστηκε στη μελέτη, οι ερευνητές δείχνουν ότι οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την colibactin προκύπτουν νωρίς στην ανάπτυξη των όγκων, σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες που έδειξαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις συμβαίνουν μέσα στα πρώτα 10 χρόνια της ζωής.

Η μελέτη αποκαλύπτει επίσης ότι οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την colibactin αντιπροσωπεύουν περίπου το 15% των αποκαλούμενων μεταλλάξεων οδηγών APC — μερικές από τις πρώτες γενετικές αλλοιώσεις που προάγουν άμεσα την ανάπτυξη καρκίνου — στον καρκίνο του παχέος εντέρου. «Αν κάποιος αποκτήσει μία από αυτές τις μεταλλάξεις οδηγούς μέχρι την ηλικία των 10 ετών», εξηγεί ο Alexandrov, «μπορεί να είναι δεκαετίες μπροστά στο χρονοδιάγραμμα για την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου, εμφανίζοντάς τον στα 40 αντί για τα 60».

Με άλλα λόγια, τα βακτήρια που παράγουν colibactin ενδέχεται να αποικίζουν χωρίς ενδείξεις το παχύ έντερο των παιδιών, να ξεκινούν μοριακές αλλαγές στο DNA τους και πιθανόν να θέτουν τις βάσεις για καρκίνο του παχέος εντέρου πολύ πριν εμφανιστούν οποιαδήποτε συμπτώματα. Ο Alexandrov προειδοποίησε ότι, ενώ τα ευρήματά τους υποστηρίζουν ισχυρά αυτήν την υπόθεση, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να τεκμηριωθεί αιτιώδης σχέση.

Τα νέα δεδομένα βασίζονται σε προηγούμενες ανακαλύψεις

Αυτό το έργο —μέρος της ομάδας Cancer Grand Challenges Mutographs, που χρηματοδοτείται από το Cancer Research UK— αποτελεί το πιο πρόσφατο ορόσημο σε ένα αυξανόμενο σώμα ερευνών που ο Alexandrov, o Díaz-Gay και οι συνεργάτες τους έχουν προωθήσει τα τελευταία χρόνια. Η εξειδίκευσή τους έγκειται στην αποκωδικοποίηση προτύπων μεταλλάξεων DNA που προκαλούνται από περιβαλλοντικές εκθέσεις —όπως η υπεριώδης ακτινοβολία και οι βακτηριακές τοξίνες— και από συμπεριφορές τρόπου ζωής όπως το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ.

Κάθε παράγοντας αφήνει ένα διακριτό γενετικό αποτύπωμα στο γονιδίωμα, μια μοναδική υπογραφή μετάλλαξης που μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό της προέλευσης ορισμένων μορφών καρκίνου. Ως μέρος μιας μακροπρόθεσμης συνεργασίας μεταξύ του UC San Diego, του International Agency for Research on Cancer (Γαλλία) και του Wellcome Sanger Institute (Ηνωμένο Βασίλειο), που κατέστη δυνατή μέσω χρηματοδότησης από τα Cancer Grand Challenges, η ομάδα Mutographs έχει διαφωτίσει τις μεταλλαξιογόνες διαδικασίες που βρίσκονται πίσω από τους καρκίνους του οισοφάγου, των νεφρών και της κεφαλής και τραχήλου παγκοσμίως.

Αυτό το πιο πρόσφατο αποτέλεσμα για τον καρκίνο του παχέος εντέρου επεκτείνει περαιτέρω την παγκόσμια κατανόηση της αιτιολογίας του καρκίνου μέσω της ανάλυσης μεταλλαξιογόνων υπογραφών. Με τη συστηματική καταγραφή αυτών των προτύπων μεταλλάξεων σε χιλιάδες καρκινικά γονιδιώματα, οι ερευνητές εργάζονται για τον εντοπισμό νέων αιτίων καρκίνου που προηγουμένως είχαν περάσει απαρατήρητα.

«Δεν αφήνουν όλα τα περιβαλλοντικά αίτια ή συμπεριφορές αποτύπωμα στο γονιδίωμά μας», είπε ο Alexandrov. «Αλλά διαπιστώσαμε ότι η colibactin είναι ένας από αυτούς τους παράγοντες που το κάνουν. Σε αυτήν την περίπτωση, το γενετικό της αποτύπωμα φαίνεται να σχετίζεται έντονα με καρκίνους του παχέος εντέρου σε νεαρούς ενήλικες».

Η έρευνα συνεχίζεται: Πρώιμα τεστ ανίχνευσης και χρήση προβιοτικών

Η τελευταία ανακάλυψη της ομάδας εγείρει πολλά νέα ερωτήματα. Πώς εκτίθενται τα παιδιά στα βακτήρια που παράγουν colibactin και τι μπορεί να γίνει για να προληφθεί ή να μειωθεί αυτή η έκθεση; Υπάρχουν συγκεκριμένα περιβάλλοντα, δίαιτες ή συμπεριφορές που ευνοούν την παραγωγή colibactin; Πώς μπορούν οι άνθρωποι να μάθουν αν έχουν ήδη αυτές τις μεταλλάξεις;

Η ομάδα διερευνά διάφορες υποθέσεις ενώ ταυτόχρονα εξετάζει περαιτέρω τη συσχέτιση μεταξύ colibactin και του κινδύνου πρώιμου καρκίνου του παχέος εντέρου. Επιπλέον, εξετάζουν αν η χρήση προβιοτικών θα μπορούσε να εξαλείψει με ασφάλεια τα επιβλαβή στελέχη βακτηρίων. Αναπτύσσουν επίσης τεστ πρώιμης ανίχνευσης που αναλύουν δείγματα κοπράνων για μεταλλάξεις σχετιζόμενες με colibactin.

Εν τω μεταξύ, η ομάδα συνεχίζει την παγκόσμια αναζήτηση για υπογραφές μεταλλάξεων που σχετίζονται με τον καρκίνο. Στην πρόσφατη μελέτη του Nature, η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι καρκίνοι του παχέος εντέρου από συγκεκριμένες χώρες —ιδιαίτερα Αργεντινή, Βραζιλία, Κολομβία, Ρωσία και Ταϊλάνδη— εμφάνιζαν αύξηση σε συγκεκριμένες υπογραφές μεταλλάξεων. Αυτό υποδηλώνει ότι και τοπικές περιβαλλοντικές εκθέσεις μπορεί επίσης να συμβάλλουν στον κίνδυνο καρκίνου.

«Είναι πιθανό διαφορετικές χώρες να έχουν διαφορετικές άγνωστες αιτίες», δήλωσε ο Díaz-Gay, ο οποίος ξεκινά νέα φάση της μελέτης στο νέο του εργαστήριο στο Spanish National Cancer Research Center (CNIO) στη Μαδρίτη, Ισπανία. «Αυτό θα μπορούσε να ανοίξει δυνατότητες για στοχευμένες, περιφερειακές στρατηγικές πρόληψης».

Ο Alexandrov σημείωσε μία ευρύτερη επίπτωση της έρευνας: ότι πολλοί καρκίνοι μπορεί να προέρχονται από περιβαλλοντικές ή μικροβιακές εκθέσεις στην πρώιμη ζωή, πολύ πριν από τη διάγνωση.

«Αυτό αναδιαμορφώνει τον τρόπο που σκεφτόμαστε για τον καρκίνο», είπε. «Ίσως να μην έχει να κάνει μόνο με όσα συμβαίνουν στην ενήλικη ζωή — ο καρκίνος μπορεί ενδεχομένως να επηρεάζεται από γεγονότα της πρώιμης ζωής, ίσως ακόμα και των πρώτων ετών της ζωής. Η διαρκής επένδυση σε αυτού του είδους την έρευνα θα είναι κρίσιμη στην παγκόσμια προσπάθεια πρόληψης και αντιμετώπισης του καρκίνου πριν να είναι αργά».